한약제제-합성의약품 병용투여지침

작성 템플릿

The Development Template of Co-administration Guideline for Herbal Medicine and Chemical Drug

2022. 08

[작성 예시]

오적산-세레콕시브 병용투여지침

Guideline for Co-administration of a Herbal Medicine, Ojeok-san and Celecoxib

2022. 00

발간사

오적산-세레콕시브 병용투여지침

작성시 고려사항

발간사는 추후 한의약혁신기술개발사업단장이 작성예정이다.

머리말

오적산-세레콕시브 병용투여지침

작성시 고려사항

머리말은 대표저자가 작성한다.

일러두기

오적산-세레콕시브 병용투여지침

※ 본 오적산-세레콕시브 병용투여지침은 보건복지부 한의약혁신기술개발사업의 세부과제인 [과제명 (과제번호)]의 일환으로 제작되었다. (연구기간 : 2000.00.00-2000.00.00) 병용투여지침의 개발에 있어서 재정후원단체의 의견이 병용투여지침의 내용에 영향을 주지 않았다.

※ 본 오적산-세레콕시브 병용투여지침에서의 한약제제는 식품의약품안전처 품목허가를 받아 제조된 한약제제를 대상으로 하며, 조제한약(첩약)은 병용투여지침 대상에 포함되지 않는다.

※ 복합성분으로 구성된 한약재의 특성을 고려하여, 동일 혹은 유사하지 않은 한약재를 사용한 한약제제에 대해서는 본 오적산-세레콕시브 병용투여지침의 권고가 적용되지 않을 수 있다.

※ 한약제제에서 구성약재 가감 시 예상되는 약물상호작용에 대한 평가는 고려하지 않았다.

※ 아울러 이 병용투여지침은 상업적 목적으로 사용할 수 없고, 지침 성과 확산의 취지에 부합하거나 비영리적인 목적에 한해서는 별도의 승인 절차 없이도 인용, 배포 및 복제 등 자유롭게 이용할 수 있으며 이 때 반드시 출처를 밝혀야 한다.

※ 다운로드 및 문의 : 한국한의약진흥원 국가한의임상정보포털
(http://www.nikom.or.kr/nckm)

작성시 고려사항

‘오적산-세레콕시브 병용투여지침’은 해당 지침의 약물명으로 변경하여 작성한다.

협의에 따라 지침에 전반적으로 적용되는 disclaimer를 추가할 수 있다.

집필진

오적산-세레콕시브 병용투여지침

김00 00대학교

이00 00대학교

박00 00대학교

최00 00대학교

정00 00대학교

작성시 고려사항

집필진 작성 시, 실제로 집필에 참여한 자만 위와 같이 간략하게 작성한다.

Contents

권고요약문

09

1-1. 임상권고안 ............................................................................................

10

1-2. 약물상호작용 정도 ..................................................................................

10

1-3. 약물상호작용이 안전성에 미치는 영향 ........................................................

11

1-4. 약물상호작용 경로/기전 ..........................................................................

12

1-5. 핵심 임상 근거 요약 ...............................................................................

12

병용투여지침 개발 개요

13

2-1. 병용투여지침 개발 배경 ...........................................................................

14

2-2. 병용투여지침 범위 ..................................................................................

15

2-3. 병용투여지침 개발 과정 ...........................................................................

16

병용투여지침 개발 과정

19

3-1. 근거 수집 .............................................................................................

20

3-2. 근거 평가 .............................................................................................

22

3-3. 약물상호작용 정도 평가 ...........................................................................

26

3-4. 약물이상반응 평가 ..................................................................................

29

3-5. 권고안 작성 ..........................................................................................

33

참고문헌

34

부록

36

5-1. 용어 정리 .............................................................................................

37

5-2. 이해상충선언서 ......................................................................................

39

5-3. 약물상호작용 연구근거표 .........................................................................

41

5-4. 연구대상의약품 개요 ...............................................................................

48

5-5. 한약제제 관련 기타 정보 .........................................................................

52

1-1

임상권고안

작성시 고려사항

용법 및 용량 조절이 필요한지 기술한다.

약효 변화 및 약물이상반응을 모니터링 해야 하는지 기술한다.

CYP450 효소의 경로나 약물수송체를 고려하여 주의해야 하는 사항이 있다면 (유전학적 변이 등) 추가 기술한다.

작성 예시

오적산과 세레콕시브 병용시 약물상호작용 정도가 약하므로 세레콕시브의 용법과 용량 조절은 필요하지 않다.

오적산과 세레콕시브 병용시 세레콕시브의 AUC가 감소하므로 약효 변화를 추적 관찰할 필요가 있다.

오적산과 세레콕시브 병용시 경증(Mild)의 약물이상반응이 발생할 수 있으므로, 세레콕시브와 오적산 개별 약물에서 나타날 수 있는 약물이상반응을 포함하여 모니터링한다.

세레콕시브는 주로 간에서 CYP2C9에 의해 대사되므로, CYP2C9를 억제하는 약물과 병용 투여할 경우에는 주의해야 한다. 다른 CYP2C9 기질에 대한 이전 병력이나 경험에 근거하여 CYP2C9의 중등도 대사자(Intermediate metabolizer)와 느린 대사군(poor metabolizer)으로 의심되는 환자에서는 청소율 감소로 인해 혈장농도가 비정상적으로 상승할 수 있으므로, 세레콕시브 투여시 주의한다.

1-2

약물상호작용 정도

약물상호작용 정도는 [00]에 해당한다.

작성시 고려사항

약물상호작용 정도가 [강함 – 중등도 – 약함 - 유의한 DDI 없음] 중 무엇에 해당하는지 기술한다.

작성 예시

약물상호작용 정도는 [약함]에 해당한다.

1-3

약물상호작용이 안전성에 미치는 영향

작성시 고려사항

약물상호작용에 의한 약물이상반응의 중증도가 [경증(mild) - 중등도(moderate) – 중증(severe)] 중 무엇에 해당하는지 기술한다.

병용 투여 중 발생한 약물이상반응이 단독투여군과 유의한 차이가 있었는지 기술한다.

병용 투여 중 발생한 약물이상반응의 인과관계가 [확실함(certain) - 상당히 확실함(probable) - 가능함(possible) - 가능성 낮음(unlikely)] 중 무엇으로 평가되었는지 기술한다.

병용 투여시 보고된 이상반응의 종류가 유의하지 않고 인과관계가 확실하지 않은 경우에도 해당 증상이나 내용을 모두 기술한다.

작성 예시

오적산과 세레콕시브 약물상호작용에 의하여 발생 가능한 약물이상반응의 중증도는 ‘경증(mild)’ 범주에 해당한다.

오적산과 세레콕시브 병용 투여 중 발생한 약물이상반응이 단독투여군과 유의한 차이는 없었다.

약물이상반응 발생시 인과관계의 정도는 ‘상당히 확실함(Probable)’ 정도에 해당한다.

병용 투여시 보고된 이상반응 종류 : 맥박수 증가 및 수축기 혈압 상승, 열감, 혈중 creatine phosphokinase 상승, 입마름

1-4

약물상호작용 경로/기전

작성시 고려사항

대사 경로를 기술한다.

약동·력학적 상호작용의 경로 및 기전을 기술한다.

작성 예시

세레콕시브는 CYP2C9에 의해 대사되며, 오적산이 CYP2C9을 유도하여 오적산과 세레콕시브 병용시 세레콕시브의 AUC가 감소하였다.

1-5

핵심 임상 근거 요약

작성시 고려사항

임상권고안 도출에 핵심 근거가 된 임상연구의 약동학/약력학 지표 결과를 요약하여 기술한다. 단, 비임상연구 근거는 임상 연구 결과의 설명을 보충하기 위한 연구일 때 기술하는 것으로 권장한다.

작성 예시

2018년 건강한 성인을 대상으로 오적산과 세레콕시브 병용시 세레콕시브의 약동학 변화 및 안전성을 평가한 연구 결과, 오적산과 세레콕시브 병용시 세레콕시브 AUC 변화는 12.8% 감소하였으며 , CYP2C9 중등도 대사능 저하자의 경우는 세레콕시브 체내 노출양이 27.6% 감소하였다.

2018년 골관절염 환자 대상 오적산과 세레콕시브 병용시 골관절염 약력학 지표인 WOMAC Index 변화를 평가한 결과, 유의한 약력학적 지표 변화가 관찰되지 않았다.

2010년 오적산 단독투여군과 세레콕시브 병용투여군을 비교한 결과 약물이상반응에 유의한 차이가 없었다.

2-1

병용투여지침 개발 배경

작성시 고려사항

임상 현장에서의 한약제제와 합성의약품의 병용 현황(사용량, 적응증 등)에 대해 기술한다.

한약제제와 합성의약품 병용시 안전성 확보를 위한 지침 개발의 필요성(약물이상반응 발생 현황, 약리기전과 대사경로 등)을 기술한다.

작성 예시

세레콕시브는 골관절염에서 다빈도 처방 1위의 NSAIDs 약물로서, 의약품 시장조사 기관인 아이큐비아(IQVIA) 조사에 따르면 매출액이 2017년 592억원에서 2019년 751억원으로 증가하였다.

2020년 한방의료이용실태조사에 따르면, 보험 한약제제 처방(조제) 다빈도 질환은 근골격계통이 56.2%로 가장 많았고, 근골격계통 질환에 처방된 보험 한약제제로는 오적산이 45.3%로 가장 많았다.

세레콕시브의 적응증은 골관절염, 류마티스관절염, 성인의 급성 통증 완화를 포함하며, 오적산의 적응증은 허리통증, 신경통, 관절통 등에 해당한다. 이에 두 약물의 병용 가능성이 높다.

세레콕시브는 NSAIDs 약물로서 병용하는 약물에 따라 위장관계, 심혈관계 이상반응 등이 발생할 수 있으므로 병용 정도가 높은 한약제제와의 안전성 확보를 위한 정보제공이 필요하다.

오적산과 합성의약품 병용투여시 이상반응을 관찰한 임상연구 결과(윤은혜 외, 2010), 첫째, 세레콕시브 혹은 오적산을 단독투여한 군에 비해 병용투여군에서 나타난 약물이상반응이 더 많지 않았으며, 둘째, 오적산 투여군에서 발생한 이상반응은 ‘설사, 복부팽만, 가스참, 소화불량, 복통, 속쓰림, 두통’ 등의 경증이 88.3%를 차지하였던 반면, 세레콕시브 투여군은 이상반응 보고자의 25%가 소화기계 이상반응(오심, 구토, 복통, 소화불량, 설사 등), 75%는 심혈관·신장 관련 이상반응(심장감염, 심부전, 고혈압, creatinine 상승)을 보고하였다.

오적산과 세레콕시브 병용시 약물상호작용을 평가한 임상 연구에 따르면 병용 투여시 경도의 약물이상반응 보고가 있었다(Park et al., 2018). 또한, 유전자형에 따라 CYP2C9 poor metabolizer의 경우 세레콕시브 노출이 증가하여 치료 효과에 변화가 생기거나 이상반응 위험도가 높아지는 것에 대한 평가가 필요하다(Dean et al., 2016)

2-2

병용투여지침 범위

구  분

병용투여지침의 범위

대상인구집단

의료환경

중재

결과

작성시 고려사항

대상인구집단 : 대상 의약품(한약제제 및 합성의약품)을 병용하는 환자군을 기술한다.

의료환경 : 한약제제와 합성의약품을 병용하는 환자를 진료하는 의료기관 및 의료진을 기술한다.

중재 : 지침의 대상 의약품(한약제제 및 합성의약품) 병용 중재를 기술한다.

결과 : 병용으로 인한 약동학/약력학 지표의 변화와 약물이상반응 발생에 따른 의약품의 용법·용량 조절 필요성 등에 대하여 기술한다.

기타 본 지침에서 다루지 못한 범위의 한계에 대하여 기술한다.

작성 예시

구  분

병용투여지침의 범위

대상인구집단

오적산과 세레콕시브를 병용하는 환자

의료환경

골관절염, 통증성 질환의 환자에게 오적산과 세레콕시브 병용에 대하여 복약지도할 한방병원, 한의원 및 병의원, 약국, 한약국의 전문 보건의료인력

중재

한약제제: 오적산, 합성의약품: 세레콕시브

결과

• 오적산에 의한 세레콕시브의 약동학적 변화를 관찰, 세레콕시브의 혈중농도와 노출량이 변하여 용법 및 용량 조절 필요성이 있는지 평가한다.

• 오적산에 의한 세레콕시브의 약력학적 변화를 관찰, 용법 및 용량 조절 필요성이 있는지 평가한다.

• 오적산과 세레콕시브 병용시, 각 의약품의 기존 보고된 이상반응이 발생하는지, 또는 병용시에 나타나는 이상반응이 있는지 여부를 평가한다.

세레콕시브에 의해 오적산이 받는 약물상호작용은 오적산의 약동학·약력학 연구가 선행되어 있지 않아 지침 대상 범위로 삼지 않는다.

본 지침은 오적산과 세레콕시브 병용시 안전성만을 대상으로 하며, 병용에 따른 이익은 지침 대상 범위로 삼지 않는다.

오적산의 개별 약리 성분에 의한 약물상호작용 경로 및 기전 정보는 지침의 범위로 삼지 않는다.

오적산의 In vitro CYP450 효소에 대한 유도 작용에 대한 선행 연구가 부족하여 약물상호작용 해석에 한계가 존재한다.

향후 오적산과 세레콕시브의 영향에 대해 기전·경로를 명확히 하고 약동·약력학적 영향을 밝혀 병용투여시 약물상호작용에 의한 이익과 위험을 추산할 필요가 있다.

2-3

병용투여지침 개발 과정

(1) 개발 그룹 구성

• 다학제성, 대표성, 지속성, 전문성을 고려하여 다음과 같이 병용투여지침 개발 그룹을 구성하였다.

구  분

이  름

소  속

전문분야

역  할

병용투여지침 집필진

ooo

oo대학교 한의과대학

한의학

위원장

ooo

oo대학교 한의과대학

한의학

근거수집

ooo

oo대학교 한방병원

한의학

ㅇㅇ임상시험 수행

ooo

oo대학교 의과대학

의학

근거분석 및 평가

ooo

oo대학교 의과대학

의학

권고안 작성

ooo

oo대학교 약학대학

약학

지침집필

ooo

oo대학교 약학대학

한약학

자문 및 합의 참여

ooo

...

...

병용투여지침 개발협의체

ooo

...

...

ooo

...

근거자료 및 해석 검토

ooo

...

권고안 검토

ooo

...

활용정도 검토

ooo

...

ooo

...

...

ooo

...

...

• 이해관계선언

본 개발위원회 구성원들은 병용투여지침과 관련된 특정 기관이나 연구 관련자와의 이해관계가 없으며, 이에 대하여 이해상충공개서약서를 통해 이해상충선언을 하였다. 즉, 연구에 참여한 모든 연구자는 최종적으로 이 연구에 참여하는 동안 이 연구와 관련되어 이해 상충 관계(COI: Conflict of Interest)가 발생하지 않았다. 또한 연구책임자가 수행한 임상연구 결과가 본 지침의 근거로 활용되었으나, 문헌 선정 과정에서 편의 발생 위험을 줄이기 위해서 각별한 노력을 기울였고 결과에는 영향을 미치지 않았다.

(2) 지침 개발 과정

• ‘한약제제 000과 합성의약품 000의 병용투여지침’의 전체 개발 과정은 다음과 같다.

병용투여지침 개발

전문가 합의

타당성 검토

활용성 검토

병용투여지침

집필진

↔

병용투여지침

개발협의체

→

병용투여지침

검토위원회

→

총괄조정위원회

병용투여지침 개발 그룹

(3) 병용투여지침 개발 및 전문가 합의

• 병용투여지침 개발그룹은 다음과 같은 과정을 거쳐 병용투여지침을 개발하였다.

- (관련근거 수집) 집필진은 지침개발에 필요한 보고서 및 논문 등의 객관적 선행연구 결과를 체계적으로 수집하고, 병용투여지침의 근거가 되는 약물상호작용 임상·비임상 연구를 수행하여 필요한 근거를 직접 생산하였다.

- (근거 분석 및 평가) 집필진은 수집된 근거를 종합적으로 분석하여 약동·력학 지표변화에 따른 약물상호작용 가능성 평가, 병용 시 약물이상반응 분석을 통한 안전성 평가 등을 수행하였다.

- (권고안 작성) 집필진은 평가된 근거를 바탕으로 약물상호작용 가능성 및 약물이상반응 평가 등을 종합한 결과를 지침 사용자들이 파악하기 용이하도록 구체적으로 문장화하여 권고안을 작성하였다.

- (공식적 합의) 병용투여지침 개발 협의체에서는 근거 분석 및 평가 결과와 이에 기반한 권고안을 OO 방법을 적용하여 공식적 합의를 도출하였다.

- (병용투여지침 작성) 병용투여지침 개발 협의체의 공식적 합의 결과에 따라 근거자료 및 분석 결과, 도출된 권고안 등을 포함한 병용투여지침을 지침 사용자 및 일반인이 이해할 수 있도록 작성하였다.

(4) 병용투여지침의 타당성 검토

• 외부동료검토를 위하여 다음과 같이 ‘병용투여지침 검토위원회’를 구성하였다.

- 병용투여지침 검토위원회는 한의학, 의학, 약학, 한약학 등 각 분야 전문가로 구성되었으며, 한국보건의료연구원, 국민건강보험심사평가원, 한국의약품안전관리원, 국민건강보험공단, 식품의약품안전처 등 유관기관 전문가를 포함하였다.

• 병용투여지침 검토위원회는 개발 그룹이 작성한 병용투여지침의 개발 절차 및 개발 그룹 구성의 타당성, 근거 자료 및 권고안의 적절성 및 지침의 활용 가능성 등을 다음의 기준에 따라 검토하였다.

검토 기준

세부 검토 내용

개발 목적의 구체성

병용투여지침의 전반적인 목적이 구체적으로 서술되어 있는가?

병용투여지침에서 다루고자 하는 질문들이 구체적으로 서술되어 있는가?

개발 그룹

구성의 적절성

병용투여지침 개발 그룹은 다학제성, 대표성, 지속성, 전문성을 가진 관련 전문가 집단이 포함되어 있는가?

재정후원단체의 의견이 병용투여지침의 내용에 영향을 주지 않았는가?

병용투여지침 개발에 참여한 구성원들의 이해관계가 기록되어 있고 그 내용이 언급되어 있는가?

근거 분석 및 해석

근거의 검색에 체계적인 방법이 사용되었는가?

근거 평가가 약물상호작용 유형별 각 고려사항을 참고하였는가?

근거 자료의 강도와 한계가 분명하게 서술되어 있는가?

약물상호작용 가능성 평가가 평가지표에 따라 적절하게 이루어졌는가?

약물이상반응의 중증도 및 인과관계 평가가 기준에 따라 적절하게 이루어졌는가?

권고안

권고 도출 방법이 분명하게 서술되어 있는가?

권고와 이를 뒷받침하는 근거를 명확하게 연결 지을 수 있는가?

권고안은 구체적이며 모호하지 않은가?

활용 가능성

권고안은 임상 현장에서 사용할 수 있게 표현되었는가?

권고안은 의약품 안전정책에 활용할 수 있게 표현되었는가?

권고안은 의약품을 처방받는 환자에게 필요한 정보를 제공하고 있는가?

• 병용투여지침 검토위원회는 ‘한약제제 OOO와 합성의약품 OOO 병용투여지침’을 종합적으로 검토하여 개발그룹에 수정을 요청하였고, 수정된 지침을 재검토 후 한의약혁신기술개발사업 총괄조정위원회 지침 추인 절차 상정을 요청하였다.

(5) 병용투여지침의 활용성 검토 및 추인

• 병용투여지침 검토위원회의 검토를 거친 ‘한약제제000와 합성의약품000의 병용투여지침’은 한의약혁신기술개발사업 총괄조정위원회의 추인을 거치며, 이 때 추가적으로 의료현장 확산 방안, 정책 실현 가능성 및 기타 활용방안 등이 논의되었다.

• 추인된 ‘000와 000의 병용투여지침’은 국가연구개발사업의 공식 결과물로 인정되었으며, 한의약혁신기술개발사업단을 통하여 출판 및 일반 공개된다.

3-1

근거 수집

• 국외 데이터베이스

No

DB명

URL

제공기관

최종 검색일

• 국내 데이터베이스

No

DB명

URL

제공기관

최종 검색일

작성시 고려사항

검색 대상 DB 및 검색 결과 중 본 지침의 근거로 최종 선택, 배제되는 기준에 대해서 기술한다.

가이던스에 포함된 DB를 포함하되, 필요에 의한 경우 추가 가능하다.

작성 예시

• 국외 데이터베이스

No

DB명

URL

제공기관

최종 검색일

1

Pubmed

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

미국국립의학도서관

2022년 2월 15일

2

Micromedex

www.micromedexsolutions.com

IBM

2022년 3월 15일

3

PDR

www.pdr.net

Physicians' Desk Reference

2022년 3월 15일

4

Drugbank

go.drugbank.com

Drugbank.com

2022년 3월 15일

• 국내 데이터베이스

No

DB명

URL

제공기관

최종 검색일

1

의약품 안전나라

nedrug.mfds.go.kr

식품의약품안전처

2022년 3월 15일

2

약학정보원

www.health.kr

약학정보원

2022년 3월 15일

3

KCI

www.kci.go.kr

한국연구재단

2022년 3월 15일

4

ScienceON

scienceon.kisti.re.kr

한국과학기술정보연구원

2022년 3월 15일

5

NCKM

nikom.or.kr/nckm

한국한의약진흥원

2022년 3월 15일

6

OASIS

oasis.kiom.re.kr/

한국한의학연구원

2022년 3월 15일

3-2

근거 평가

• 병용투여지침 제작에 사용된 핵심 근거 목록

No

유형 구분

연도

연구명

연구 목표

• [No.00] 세약제제 000와 합성의약품 000의 약동학·약력학적 약물상호작용 평가를 위한 임상연구

고려 항목

내  용

• 결과를 신뢰할 수 있는 숫자의 충분한 대상자를 포함했는가?

• DDI를 평가할 수 있도록 약물이 적절한 용량으로 투여되었는가?

• 약물 특성에 따라 단일/다회 투여가 적절하게 결정되었는가?

• DDI 평가 지표가 잘 드러날 수 있는 투여경로가 선택되었는가?

• 연구디자인이 적절한 평행/교차 연구로 설계되었는가?

• 약물 특성을 반영하여 약물 투여 간격과 시기가 적절하게 결정되었는가?

• DDI에 영향을 주는 교란요인이 통제되었는가?

• 약동학 평가 지표의 결과 산출을 위해 적절한 채혈 샘플링이 이루어졌는가?

• 안전성과 유효성 평가를 반영하는 약력학 평가 지표가 선정되었는가?

• [No.00] 한약제제 000와 합성의약품 000의 CYP450 효소 억제에 대한 in vitro 연구의 평가

고려 항목

내  용

• In vitro 테스트 시스템이 적절하게 선택되었는가?

• In vitro 실험 조건이 적절하게 이루어졌는가?

• DDI 평가를 위한 적절한 효소 / 수송체가 선택되었는가?

• DDI 평가에 필요한 적절한 평가 지표가 사용되었는가?

• 평가 지표를 산출할 수 있는 적절한 분석법이 사용되었는가?

작성시 고려사항

병용투여지침 제작에 사용된 핵심 근거 목록

- 유형구분 : 전향적임상연구, 탐색적 네스티드임상연구, 비임상연구 등으로 구분한다.

- 연구명 : 서지정보를 제외한 연구 제목을 기술한다.

- 연구목표 : 해당 연구가 수행된 목표를 간단히 기술한다.

고려항목

- 전향적 임상연구, 후향적 임상연구, 비임상연구 등 연구 종류에 따라 표를 구분하여 기술하며, 비임상연구의 경우 임상연구와 관련 있는 근거를 중심으로 기술한다.

- 각 고려항목에 따른 선행연구 내용을 요약해서 기술한다.

- 각 고려항목에 관련된 내용이 없을 경우 해당 없음 혹은 정보 없음으로 기술한다.

작성 예시

• 병용투여지침 제작에 사용된 핵심 근거 목록

No

유형 구분

연도

연구명

연구 목표

1

전향적 임상연구

2018

Effects of Ojeok-san on the Pharmacokinetics of Celecoxib at Steady-state in Healthy Volunteers

세레콕시브와 오적산의 약동학적 DDI 평가를 위한 단독설계임상연구

2

전향적 임상연구

2018

건강인 및 골관절염 환자에서 다빈용 골관절염 치료제의 한약-양약 약물상호작용 연구

세레콕시브와 오적산의 약력학적 DDI 평가를 위한 단독설계 임상연구

3

전향적 임상연구

2010

요통 환자 대상 오적산 엑스산 투여 임상시험 이상반응 연구

오적산 투여 중인 요통환자 대상 세레콕시브 병용 중 DDI로 인한 안전성 평가

4*

In vitro 실험연구

2016

Traditional Herbal Formulas to as Treatments for Musculoskeletal Disorders: Their Inhibitory Effects on the Activities of Human Microsomal Cytochrome P450s and UDP-glucuronosyltransferases.

오적산이 CYP 대사효소 억제제인지 평가하는 연구

* 해당 연구는 in vitro 실험연구의 작성예시 목적으로써 기술되었으며, 실제 병용투여지침 작성 시 비임상연구 근거는 임상연구와의 관련성을 고려하여 기술되어야 함

• [No.01] 세레콕시브와 오적산의 약동학적 약물상호작용 평가를 위한 전향적 임상연구

고려 항목

내  용

• 결과를 신뢰할 수 있는 숫자의 충분한 대상자를 포함했는가?

총 22명 등록 후 20명 완료

• DDI를 평가할 수 있도록 약물이 적절한 용량으로 투여되었는가?

세레콕시브 200mg/회, 오적산 14.5g/회

• 약물 특성에 따라 단일/다회 투여가 적절하게 결정되었는가?

다회투여

• DDI 평가 지표가 잘 드러날 수 있는 투여경로가 선택되었는가?

경구투여

• 연구디자인이 적절한 평행/교차 연구로 설계되었는가?

open-label, one-sequence, two-period,

two treatment, cross-over study

• 약물 특성을 반영하여 약물 투여 간격과 시기가 적절하게 결정되었는가?

아침 식후 30분 세레콕시브 1회/하루,

오적산 식후 30분 3회/하루

• DDI에 영향을 주는 교란요인이 통제되었는가?

병용약물, 식품, 보충제 등 통제함.

• 약동학 평가 지표의 결과 산출을 위해 적절한 채혈 샘플링이 이루어졌는가?

약 복용하는 날 (1-3, 15-17d),

항정 상태 4d, 18d

약 복용 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.33, 2.67, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12, 24, 48 h 샘플링

• 안전성과 유효성 평가를 반영하는 약력학 평가 지표가 선정되었는가?

안전성 평가 수행.

약력학 평가 지표 없음.

• [No.02] 세레콕시브와 오적산의 약력학적 약물상호작용 평가를 위한 전향적 임상연구

고려 항목

내  용

• 결과를 신뢰할 수 있는 숫자의 충분한 대상자를 포함했는가?

40-75세 셀레콕시브 복용 중 환자 총 48명

• DDI를 평가할 수 있도록 약물이 적절한 용량으로 투여되었는가?

세레콕시브 200mg/회, 오적산 14.5g/회

• 약물 특성에 따라 단일/다회 투여가 적절하게 결정되었는가?

다회투여

• DDI 평가 지표가 잘 드러날 수 있는 투여경로가 선택되었는가?

경구투여

• 연구디자인이 적절한 평행/교차 연구로 설계되었는가?

단일기관, 무작위 배정, 위약대조,

이중맹검 평행 임상시험

• 약물 특성을 반영하여 약물 투여 간격과 시기가 적절하게 결정되었는가?

아침 식후 30분 세레콕시브 1회/하루,

오적산 식후 30분 3회/하루

• DDI에 영향을 주는 교란요인이 통제되었는가?

병용약물, 식품, 보충제 등 통제함.

• 약동학 평가 지표의 결과 산출을 위해 적절한 채혈 샘플링이 이루어졌는가?

약동학 평가를 위한 채혈 샘플링 수행 하지 않음.

• 안전성과 유효성 평가를 반영하는 약력학 평가 지표가 선정되었는가?

WOMAC pain, WOMAC stiffness,

WOMAC physical function, WOMAC score,

Pain VAS, Prostaglandin E2 concentration,

Blood Pressure, Liver function (AST, ALT, GGT),

Kidney function(Creatinine, BUN, Uric acid),

WBC, RBC, Hemoglobin, Hematocrit, Platelet

• [No.03] 오적산 안전성 평가를 위한 전향적 임상연구에서 병용 현황 관찰

고려 항목

내  용

• 결과를 신뢰할 수 있는 숫자의 충분한 대상자를 포함했는가?

총 180명, 오적산과 세레콕시브 병용자는 53명

• DDI를 평가할 수 있도록 약물이 적절한 용량으로 투여되었는가?

투여 회당 용량 정보 없음

• 약물 특성에 따라 단일/다회 투여가 적절하게 결정되었는가?

다회투여

• DDI 평가 지표가 잘 드러날 수 있는 투여경로가 선택되었는가?

경구투여

• 연구디자인이 적절한 평행/교차 연구로 설계되었는가?

다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조군 임상시험

• 약물 특성을 반영하여 약물 투여 간격과 시기가 적절하게 결정되었는가?

정보 없음

• DDI에 영향을 주는 교란요인이 통제되었는가?

병용약물, 식품, 보충제 등 통제함.

• 약동학 평가 지표의 결과 산출을 위해 적절한 채혈 샘플링이 이루어졌는가?

약동학 평가를 위한 채혈 샘플링 수행하지 않음.

• 안전성과 유효성 평가를 반영하는 약력학 평가 지표가 선정되었는가?

안전성 평가 지표 (호소 증상, AST, ALT, T-bilirubin, GGT, ALP)

• [No.04] 세레콕시브와 오적산의 CYP450 효소 억제에 대한 in vitro 연구의 평가

고려 항목

내  용

• In vitro 테스트 시스템이 적절하게 선택되었는가?

인체 간 마이크로솜(Human liver microsomes)

• In vitro 실험 조건이 적절하게 이루어졌는가?

국내 식품의약품안전처 가이드라인,

미국 FDA 지침에 부합하는 실험 조건으로 수행함

• DDI 평가를 위한 적절한 효소 / 수송체가 선택되었는가?

CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,

UGT1A1, UGT1A4, UGT2B7

• DDI 평가에 필요한 적절한 평가 지표가 사용되었는가?

IC50(μg/mL), Inhibitiaon rate (%)

• 평가 지표를 산출할 수 있는 적절한 분석법이 사용되었는가?

High-performance liquid chromatography 분석

Vivid® CYP450 Screening Kit 분석

UGT-Glo™ Screening System

3-3

약물상호작용 정도 평가

• 임상연구에서의 약동학적 변화의 평가

구  분

결  과

• 임상연구에서의 약력학적 변화의 평가

구  분

결  과

• In vitro 연구에서의 약물상호작용 평가

구  분

결  과

• 약물상호작용 정도 평가에 대한 종합 결론

- 약물상호작용 정도는 [000] 에 해당함

작성시 고려사항

임상연구 결과를 바탕으로 약물상호작용 정도를 [강함 – 중등도 – 약함 - 유의한 DDI 없음] 중 평가하되, 평가 근거 및 논의 과정 등을 문장으로 기술하여 설명한다.

약물상호작용 평가 지표의 변화 결과를 표에 요약 정리한다.

임상연구 결과와 연관이 있는 비임상연구에서 대사효소 혹은 수송체 관련성이 있을 경우, 임상시험 필요성을 기술한다.

작성 예시

• 임상연구에서의 약동학적 변화의 평가

2018년도 건강한 성인 20명을 대상으로 오적산과 세레콕시브 병용시 약동학적 변화 AUC0-INF, AUC0-t, AUC0-INF,  AUC0-TAU, Cmin 및 Cmax, Tmax를 사용하여 평가한 결과, Cmax 는 28.0% 감소하였으며, AUC는 12.8% 감소하였다. 그 중 CYP2C9 정상 대사 (NM, Normal Metabolizer) 18명은 Cmax 가 22.9% 감소하였으며, AUC가 9.5% 감소하였다. CYP2C9 중등도 대사자(IM, Intermediate Metabolizer) 2명은 Cmax 가 54.3% 감소하였으며, AUC가 27.6% 감소하였다(Park et al. 2018). 따라서, 전체 대상자에서 약물상호작용 정도를 평가하는 AUC의 변화 기준에서 20-50% 미만에 해당하여 DDI 정도는 [약함]에 해당한다.

구  분

결  과

전체 건강성인에서 세레콕시브와 오적산 병용시 변화

• Cmax : 28.0% 감소

• AUC : 12.8% 감소

CYP2C9 정상 대사자(NM)의 세레콕시브와 오적산 병용시 변화

• Cmax : 22.9% 감소

• AUC : 9.5% 감소

CYP2C9 중등도 대사자(IM)의 세레콕시브와 오적산 병용시 변화

• Cmax : 54.3% 감소

• AUC : 27.6% 감소

• 임상연구에서의 약력학적 변화의 평가

2018년도 골관절염 환자 48명을 대상으로 오적산과 세레콕시브 병용시 약력학적 변화를 WOMAC Index, 통증 스케일 VAS, Pg-E2 농도를 사용하여 평가한 결과, 유의한 변화가 관찰되지 않았다(이병철 외, 2018). 따라서, 전체 대상자에서 약력학적 지표의 변화가 유의하게 나타나지 않아 DDI 정도는 [약함]에 해당한다.

구  분

결  과

WOMAC pain

유의한 변화 없음

WOMAC stiffness

유의한 변화 없음

WOMAC physical function

유의한 변화 없음

WOMAC score

유의한 변화 없음

Pain VAS

유의한 변화 없음

Prostaglandin E2 concentratio

유의한 변화 없음

• In vitro 연구에서의 평가

2016년 오적산이 CYP450 효소와 UDP‑glucuronosyltransferases에 영향을 주는지를 평가하는 In vitro 연구에서 오적산은 CYP2D6의 IC50 값이 88.92μg/mL 로서 억제 가능성이 가장 높게 나타났으며, CYP1A2 > CYP2C19 > CYP2E1 순으로 다소의 억제 가능성을 나타냈다. 오적산은 UDP‑glucuronosyltransferases에서는 IC50 값이 1000μg/mL를 모두 초과하여 억제 가능성이 거의 없었다(Jin et al.,2016). IC50 값은 성분별 값이 아닌 추출물 결과이므로 FDA inhibition rate 공식 적용을 할 수 없으므로 억제 경향성만 파악할 수 있었으며, CYP2D6 에 관여하는 약물과의 임상시험을 통해 DDI 평가 필요성이 제기된다.

구  분

결  과

CYP2D6

IC50 = 88.92μg/mL

CYP1A2

IC50 = 191.30μg/mL

CYP2C19

IC50 = 252.25μg/mL

CYP2E1

IC50 = 357.30μg/mL

CYP3A4

IC50 = 583.60μg/mL

CYP2C9

IC50 = 868.74μg/mL

CYP2B6

IC50 > 1000μg/mL

구  분

결  과

UGT1A1

IC50 > 1000μg/mL

UGT1A4

IC50 > 1000μg/mL

UGT2B7

IC50 > 1000μg/mL

* 해당 연구는 in vitro 실험연구의 작성예시 목적으로써 기술되었으며, 실제 병용투여지침 작성 시 비임상연구 근거는 임상연구와의 관련성을 고려하여 기술되어야 함

• 약물상호작용 정도 평가에 대한 종합 결론

- 약물상호작용 정도는 [약함]에 해당함

- CYP2C9 중등도 대사자(IM)에서도 AUC 변화 폭이 다소 증가하나 [약함]에 해당함

3-4

약물이상반응 평가

• 병용시 보고된 약물이상반응

구  분

결  과

이상반응의 종류

회복 여부

이상반응 발생과 관련된 경로(기전)의 추정

기타 고려사항

• 약물이상반응 중증도 (LDS Scale)

질  문

기준점수

결과

예

아니오

모름

이상반응이 환자의 삶의 질을 훼손하였는가?

1

-1

0

약물 복용을 (즉시) 중단해야 할 필요가 있는가/중단을 권고하는가?

1

0

0

다른 약물 혹은 치료를 받을 필요가 있는가/치료를 권하는가?

1

0

0

이상반응으로 인해 치료를 지속하거나 입원해야 하는가?

1

0

0

이상반응으로 인해 발생한 신체기관 이상이 일시적인가?

1

0

0

이상반응으로 인해 발생한 신체기관 이상이 영구적인가?

2

0

0

이상반응으로 인해 업무 수행을 영구적으로 할 수 없는가?

1

0

0

이상반응이 잠재적으로 위험한가?

1

0

0

이상반응이 잠재적으로 생명에 위협이 되는가?

2

0

0

이상반응으로 인해 사망했는가?

3

0

0

합계

최종 합산 점수가 1-4점이면 경증(Mild), 5-8점이면 중등도(Moderate), 9점 이상은 중증(Severe)으로 평가한다.

• 약물이상반응 인과관계 정도 (Korean Algorithm for ADR Causality Assessment (Version 2.0))

항  목

내  용

점수 기준

결과

시간적

선후관계

약물 투여와 유해 사례 발현의 선후관계에 관한 정보가 있는가?

- 선후관계 합당 (+3)

- 선후관계 모순 (-3)

- 정보 없음 (0)

감량 또는

중단

감량 또는 중단에 대한 정보가 있는가?

- 감량 또는 중단 후 임상적 호전이 관찰됨(+3)

- 감량 또는 중단과 무관한 임상경과를 보임(-2)

- 감량 또는 중단을 시행하지 않음(0)

- 정보없음(0)

유해사례의

과거력

이전에 동일한 또는 유사한 약물로 유해 사례를 경험한 적이 있는가?

- 예 (+1)

- 아니오 (-1)

- 정보 없음 (0)

병용 약물

병용 약물에 대한 정보가 있는가?

- 병용약물 단독으로 유해사례를 설명할 수 없는 경우(+2)

- 병용약물 단독으로 유해사례를 설명할 수 있는 경우(-3)

- 의심약물과 약물상호작용으로 설명되는 경우(+2)

- 병용약물에 대한 설명이 없는 경우(0)

- 정보없음(0)

비약물 요인

비약물요인에 대한 정보가 있는가?

- 비약물요인으로 유해사례가 설명되지 않음(+1)

- 비약물요인으로 유해사례가 설명됨(-1)

- 정보없음(0)

약물의

알려진 정보

허가사항에 정보가 있는가?

- 허가사항(label, insert 등)에 반영되어 있음(+3)

- 허가사항에 반영되어 있지 않으나 증례보고가 있었음(+2)

- 알려진 바 없음(0)

재투약

약물 재투여에 관한 정보가 있는가?

- 재투약으로 동일한 유해사례가 발생함(+3)

- 재투약으로 동일한 유해사례가 발생하지 않음(-2)

- 재투약하지 않음(0)

- 정보없음(0)

특이적인

검사

유발검사, 약물농도 검사와 같은 특이적인 검사를 시행하였는가?

- 양성(+3)

- 음성(-1)

- 결과를 알 수 없음(0)

- 정보없음(0)

합계

최고 점수 : 19점, 최하 점수 : -13점

최종 합산 점수가 12점 이상이면 확실함(certain), 6-11점은 상당히 확실함(probable), 2-5점은 가능함(possible), 1점 이하는 가능성 낮음(unlikely)으로 분류한다.

작성시 고려사항

임상연구를 바탕으로 약물이상반응 분석의 항목을 기술한다.

약물이상반응 중증도 평가 내용을 기술한다.

약물이상반응 인과관계 평가 내용을 기술한다.

작성 예시

• 병용시 보고된 약물이상반응

구  분

평가 내용

이상반응의 종류

맥박수 증가 및 수축기 혈압 상승 (이병철 외, 2018)

열감, 혈중 creatine phosphokinase 상승, 입마름 (Ishiguro et al.,2015)

회복 여부

회복

이상반응 발생과 관련된 경로(기전)의 추정

CYP2C9 중등도대사자 (Intermediate Metabolizer)가 CYP2C9가 유도되어 세레브렉스 노출 증가하였다.

세레콕시브에서 혈중 creatine phosphokinase 상승(Ishiguro et al.,2015)이 2.4% 이상반응으로 보고된 바 있다.

오적산의 구성 약재인 마황에서 빈맥, 혈압상승(Haller et al., 2000), 입마름(조가원 외, 2017 등이 이상반응으로 보고된 바 있다.

기타 고려사항

맥박수 증가 및 수축기 혈압 상승은 병용군과 세레브렉스 단독군 사이에 유의한 차이 없었다(이병철 외, 2018)

병용투여군과 단독투여군 사이에 유의한 차이가 없었다(윤은혜 외, 2010)

• 약물이상반응 중증도

- DDI 약물이상반응의 증증도는 LDS 스케일 평가상 1점으로 ‘경증(mild)’ 범주에 해당한다.

질  문

기준점수

결과

예

아니오

모름

이상반응이 환자의 삶의 질을 훼손하였는가?

1

-1

0

-1

약물 복용을 (즉시) 중단해야 할 필요가 있는가/중단을 권고하는가?

1

0

0

1

다른 약물 혹은 치료를 받을 필요가 있는가/치료를 권하는가?

1

0

0

0

이상반응으로 인해 치료를 지속하거나 입원해야 하는가?

1

0

0

0

이상반응으로 인해 발생한 신체기관 이상이 일시적인가?

1

0

0

1

이상반응으로 인해 발생한 신체기관 이상이 영구적인가?

2

0

0

0

이상반응으로 인해 업무 수행을 영구적으로 할 수 없는가?

1

0

0

0

이상반응이 잠재적으로 위험한가?

1

0

0

0

이상반응이 잠재적으로 생명에 위협이 되는가?

2

0

0

0

이상반응으로 인해 사망했는가?

3

0

0

0

합계

1

• 약물이상반응 인과관계 정도

- Korean Algorithm for ADR Causality Assessment (Version 2.0)를 활용한 약물이상반응 인과관계 평가에서 총 6점으로 이상반응 발생시 인과관계의 정도는 ‘상당히 확실함(probable)’에 해당한다.

항  목

내  용

점수 기준

결과

시간적

선후관계

약물 투여와 유해 사례 발현의 선후관계에 관한 정보가 있는가?

- 선후관계 합당 (+3)

- 선후관계 모순 (-3)

- 정보 없음 (0)

3

감량 또는

중단

감량 또는 중단에 대한 정보가 있는가?

- 감량 또는 중단 후 임상적 호전이 관찰됨(+3)

- 감량 또는 중단과 무관한 임상경과를 보임(-2)

- 감량 또는 중단을 시행하지 않음(0)

- 정보없음(0)

3

유해사례의

과거력

이전에 동일한 또는 유사한 약물로 유해 사례를 경험한 적이 있는가?

- 예 (+1)

- 아니오 (-1)

- 정보 없음 (0)

0

병용 약물

병용 약물에 대한 정보가 있는가?

- 병용약물 단독으로 유해사례를 설명할 수 없는 경우(+2)

- 병용약물 단독으로 유해사례를 설명할 수 있는 경우(-3)

- 의심약물과 약물상호작용으로 설명되는 경우(+2)

- 병용약물에 대한 설명이 없는 경우(0)

- 정보없음(0)

-3

비약물 요인

비약물요인에 대한 정보가 있는가?

- 비약물요인으로 유해사례가 설명되지 않음(+1)

- 비약물요인으로 유해사례가 설명됨(-1)

- 정보없음(0)

1

약물의

알려진 정보

허가사항에 정보가 있는가?

- 허가사항(label, insert 등)에 반영되어 있음(+3)

- 허가사항에 반영되어 있지 않으나 증례보고가 있었음(+2)

- 알려진 바 없음(0)

2

재투약

약물 재투여에 관한 정보가 있는가?

- 재투약으로 동일한 유해사례가 발생함(+3)

- 재투약으로 동일한 유해사례가 발생하지 않음(-2)

- 재투약하지 않음(0)

- 정보없음(0)

0

특이적인

검사

유발검사, 약물농도 검사와 같은 특이적인 검사를 시행하였는가?

- 양성(+3)

- 음성(-1)

- 결과를 알 수 없음(0)

- 정보없음(0)

0

합계

6

최고 점수 : 19점, 최하 점수 : -13점

최종 합산 점수가 12점 이상이면 확실함(certain), 6-11점은 상당히 확실함(probable), 2-5점은 가능함(possible), 1점 이하는 가능성 낮음(unlikely)으로 분류한다.

3-5

권고안 작성

작성시 고려사항

근거 수집·평가 및 전문가 합의를 통한 권고안 작성의 과정과 방식을 기술한다.

충분한 평가와 합의를 거친 후 다음 내용을 포함하여 권고안을 기술한다.

- 한약제제와 합성의약품 병용시 용법 및 용량 조절이 필요 여부

- 한약제제와 합성의약품 병용시 약효 변화 및 약물이상반응 모니터링 필요 여부

- 그 외 CYP450 효소의 경로나 약물수송체를 고려하여 주의해야 하는 사항 등

작성시 고려사항

지침 개발에 활용된 참고문헌을 가나다(abc) 순에 따라 정리하여 기술한다.

일관된 형식으로 기술한다.

작성 예시

한의약진흥원. 2020년 한약소비실태조사 기초보고서. 보건복지부. 2021.

윤은혜, 장민기, 황지후, 이승훈, 정원제, 이제동, 이승덕, 김경호, 김갑성, 김은정. 요통 환자 대상 오적산 엑스산 투여 임상시험 이상반응 연구. Journal of Acupuncture Research, 2010:27(4);195-202.

Jin SE, Seo CS, Shin HK, Ha H. Traditional Herbal Formulas to as Treatments for Musculoskeletal Disorders: Their Inhibitory Effects on the Activities of Human Microsomal Cytochrome P450s and UDP-glucuronosyltransferases. Pharmacogn Mag. 2016;12(48):241-252. doi: 10.4103/0973-1296.192205.

Dean L, Kane M. Celecoxib Therapy and CYP2C9 Genotype. 2016 Aug 18 [Updated 2021 Jan 25]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK379478/

이병철, 임성빈. 건강인 및 골관절염 환자에서 다빈용 골관절염 치료제의 한약-양약 약물상호작용 연구. 경희대학교. 보건복지부 한국보건산업진흥원. 2018

Park SI, Park JY, Park MJ, Yim SV, Kim BH. Effects of Ojeok-san on the Pharmacokinetics of Celecoxib at Steady-state in Healthy Volunteers. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018;123(1):51-57. doi: 10.1111/bcpt.12971.

Ishiguro N, Hanaoka A, Okada T, Ito M. Efficacy and safety of celecoxib compared with placebo and etodolac for acute postoperative pain: a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, controlled trial. Nagoya J Med Sci. 2015;77(1-2):81-93.

Haller CA, Benowitz NL. Adverse cardiovascular and central nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra alkaloids. N Engl J Med. 2000;343(25):1833-1838. doi: 10.1056/NEJM200012213432502.

조가원, 옥지명, 김서영, 임영우. 비만 치료에서 마황 및 에페드린의 유효성, 안전성에 대한 고찰. 대한한의학회지. 2017;38(3):170-184.

Shin IS, Lee MY, Jeon WY, Kim JC, Shin HK. Ojeok-san, a traditional Korean herbal medicine attenuates airway inflammation and pulmonary fibrosis induced by repeated ovalbumin challenge. J Ethnopharmacol. 2013;149(1):281-287. doi: 10.1016/j.jep.2013.06.036.

문영희, 박영준. 오적산(五積散)의 소염(消炎) 진통작용(鎭痛作用)에 관한 연구. 생약학회지 1994; 25(3):258-263.

유새롬, 정수진, 김예지, 임혜선, 진성은, 전우영, 신인식, 신나라, 김성실, 김정훈, 하혜경, 이미영, 김온순, 서창섭, 신현규. 오적산의 추출 용매 차이에 따른 염증 및 염증 관련 질환에 대한 효능 비교. 대한한방내과학회지 2012;33(4):418-428.

신희라, 박경태, 염승룡, 권영달. 오적산 혼합단미엑스산제와 혼합단미연조엑스제의 안전성 평가를 위한 단일기관, 무작위배정, 교차연구. 한방재활의학과학회지 2019;29(1):63-73.

5-1

용어 정리

용  어

정  의

작성시 고려사항

병용투여지침 작성가이드 및 국내외 지침을 참고하여 개발한 지침에서 사용한 용어를 기술한다.

의약학에서 사용하는 약어들이 병용투여지침에 사용되어 안내가 필요할 경우 추가한다.

작성 예시

용  어

정  의

병용 약물

Concomitant drug

넓은 의미로는 다른 약물과 조합으로 사용되는 약물을 의미하고,좁은 의미로는 기본 약물 처치에 추가적으로 사용되는 약물을 의미함

단일 대사 효소 약물

Single-metabolizing enzyme drug

주로 단일 효소에 의해 대사되는 약물을 의미함. 이 부류에 속하는 약품의 경우, 반응이 가능한 효소의 대사활동 내 변화가 약물의 대사 청소능에 큰 영향을 주며 약물상호작용을 일으키는 경향이 있음

복합(다중) 대사 효소 약물

Multiple-metabolizing enzyme drug

두 개 이상의 효소에 의해 대사되는 약물을 의미함. 이 부류에 속하는 약품의 경우, 반응이 가능한 효소의 대사활동 내 변화가 약물의 대사 청소능에 큰 영향을 주며 약물상호작용을 일으키는 경향이 있음

상호작용 약물

Interacting drug

조합으로 사용될 때 다른 약물의 약동학에 영향을 주는 약물을 의미하며, DDI 유발 약물(Perpetrator)이라고도 함

예) 약물대사의 억제제(Inhibitors), 유도제(Inducers) 등

피상호작용 약물

Interacted drug

약동학이 조합 처방에 의해 영향을 받는 약물을 의미하며, DDI 영향 약물(Victim)이라고도 함. 예를 들면 생체내대사가 약물 대사 효소의 억제 또는 유도에 의해 감소되거나 증가되는 약물

기질

Substrate

특정 효소 또는 운반자에 의해 신진대사 되거나 운반되는 약물을 의미하며 일반적으로 in vitro 연구에 사용됨

수송체

Transporter

P-glycoprotein과 같이 약물을 생체막(membrane)을 통해 운반하는 운반자를 의미함

표지약물

Marker drug

특정 약물-신진대사 효소, 운반자(transporters), 혈장결합단백질(plasma protein for binding) 등에 특별한 반응을 일으키거나, 그리고 이러한 과정에서 효과적으로 변화를 표지(indicate)할 수 있는 약물을 의미함. 이 약물은 정량적으로 분석하는 것이 상대적으로 쉽고, 임상시험시 안전함

탐색약물

Investigational drug

약물상호작용을 일으키거나 약물상호작용에 의해 영향 받을 가능성이 조사되고 있는 약물 또는 후보약물을 의미함

소실

Elimination

약물이 체내에서 약물효소 등에 의한 대사 및 배설에 의해 배설되는 것을 의미함

DDI 유발 지표 약물

Index perpetrator

전향적 임상 DDI 평가시험에 사용하도록 권장되는 약물은 해당 경로의 민감하고 특정 기질과 함께 투여될 때 지정된 제거 경로에서 정의된 정도의 억제 또는 유도를 유발하는 물질로, 잘 확립된 효능 및 선택적인 프로필을 가지고 있기 때문에 권장함

DDI 영향 지표 약물

Index substrate

특정 제거 경로에 대한 강력한 억제제 또는 유도제와 함께 투여했을 때 노출량에 대해 잘 정의된 정도의 변화를 보여주며, 잘 확립된 민감도 및 특이성 프로파일을 가지고 있기 때문에 전향적 임상 DDI 평가시험에서 기질로 사용하도록 권장함

고감도 DDI 영향 지표 약물

Sensitive substrate

임상 DDI 평가시험 결과 주어진 대사 경로에서 strong index inhibitor 의 AUC 값이 ≥ 5배 증가하는 경우의 물질 또는 extensive metabolizers에 비하여 특정 효소에서 poor metabolizers의 AUC 값을 ≥ 5배 증가시키는 경우

중감도 DDI 영향 지표 약물

Moderately sensitive substrate

임상 DDI 평가시험에서 strong index inhibitors AUC 값을 2배 이상 5배 미만 증가시키는 약물, 또는 extensive metabolizers에 비하여 특정 효소에서 poor metabolizers의 AUC 값을 2배 이상 5배 미만 증가시키는 약물

강한 유도제

Strong inducer

임상 DDI 평가 결과 주어진 대사 경로에서 민감한 index substrate AUC값이 80% 이상 감소하는 경우

중등도 유도제

Moderate inducer

주어진 대사 경로의 민감한 index substrate의 AUC를 50% 이상 80% 미만까지 감소시키는 약물

약한 유도제

Weak inducer

임상 DDI 평가 결과 주어진 대사 경로에서 민감한 index substrate AUC값이 20% 이상 50% 미만 인 경우

강한 억제제

Strong inhibitor

임상 DDI 평가 결과 주어진 대사 경로에서 민감한 index substrate AUC값이 ≥ 5배 증가하는 경우

중등도 억제제

Moderate inhibitor

주어진 대사 경로의 민감한 index substrate 의 AUC를 2배 이상 5배 미만 증가시키는 약물

약한 억제제

Weak inhibitor

임상 DDI 평가 결과 주어진 대사 경로에서 민감한 index substrate AUC값이 1.25배 이상 2배 미만 인 경우

전향적 DDI 단일 평가

Prospective stand- alone DDI studies

DDI를 1차 평가변수로 조사하기 위해 전향적으로 설계된 별도의 임상 시험

전향적 네스티드(Nested) DDI 평가

Prospective nested DDI studies

DDI 평가가 1차 평가변수가 아닌 임상시험에서 서브 분석으로 수행하는 임상 DDI 평가시험. 그러나 이러한 시험은 DDI를 전향적으로 조사하고 DDI를 평가변수 중 하나로 정의하도록 적절하게 설계하는 것이 필요함

약물병용평가

Concomitant-use studies

임상적으로 관련된 시나리오에서 타겟 집단이 사용할 가능성이 있는 약물 간의 DDI를 조사하는 임상 DDI 평가시험

칵테일평가

Cocktail studies

여러 효소 및 / 또는 수송체의 잠재적인 유도제 또는 억제제로 조사 약물을 평가하고, 대상을 평가하기 위해 여러 CYP 효소 및 / 또는 수송체에 대한 여러 기질을 동시 투여하여 평가

인실리코 평가

In silico DDI studies

적절하게 검증된 컴퓨터 모델로 수행한 시뮬레이션 평가, ‘모델기반 상호작용평가’라고도 함

생리학 기반 약동학 DDI 평가

PBPK (Physiologically based pharmacokinetic)

DDI studies

In silico DDI 평가 중 하나로 생리학 기반 약동학 모델로 약물 동태를 분석하여 DDI를 평가

후향적 DDI 평가

Retrospective DDI evaluations

DDI를 조사하기는 하지만, 전향적인 형태로 적절하게 설계되지 않은 임상 평가

무효 범위

No-effect boundaries

약물의 전신 노출량 측정상 변화가 임상적으로 새로운 조치를 해야 할 만큼 중요하지 않은 것으로 간주되는 용량 간격을 말함. (예: 투여량(dose), 투여 간격, 치료약물 모니터링(therapeutic monitoring))

5-2

이해상충선언서

• 이해상충서약서 서식

이해상충공개서약서

연구과제명

참여연구원

본인은 상기 연구와 관련하여 특정 기관과 연구 관련자로부터 연구 결과에 영향을 미치는 지원과 제공에 대해 다음과 같이 확인하여 보고합니다.

□ 아래 사항 중 한 항목 이상 해당됩니다.

□

지원기관으로부터 제한 없이 사용할 수 있도록 연구비용이나 교육 보조금, 연구기기, 자문 또는 사례금 형태로 1,000만원 상당의 비용을 제공받았습니다.

총 금액 :

□

지원기관의 지분이익이나 스톡옵션과 같이 경제적 이익에 대한 권리를 제공받았습니다.

총 금액 :

종   류 :

□

기타 1,000만원 상당 또는 5%가 넘는 지분이익이나 이권을 제공 받았습니다.

총 금액 :

종   류 :

□

지원기관에 공식/비공식적인 직함을 가지고 있습니다. (예: 사장, 자문역, 고문 등)

기관명 :

직  위 :

□

연구대상에 대한 지적재산권을 가지고 있습니다. (예: 특허, 상품권, 라이센싱, 로열티 등)

종  류 :

□

본인 또는 배우자의 가족이 소속된 회사가 위에서 기술된 것과 같은 관계를 가지고 있습니다.

가족관계 :

■ 상기 항목 모두 해당되지 않습니다.

본인이 확인한 모든 내용은 정확히 기술되었으며 만약 연구 진행 중에 재정적인 이해관계가 변동되는 이해상충(COI)이 생기는 경우 이를 인지한 날로부터 30일 이내에 한의약혁신기술개발사업단에 보고하겠습니다.

제출일자: 20XX년 X월 X일

• 이해상충선언 결과

구  분

이  름

소  속

전문분야

역  할

이해상충관계

병용투여지침

집필진

ooo

oo대학교 한의과대학

한의학

위원장

없음

ooo

oo대학교 한의과대학

한의학

근거수집

없음

ooo

oo대학교 한방병원

한의학

ㅇㅇ임상시험 수행

없음

ooo

oo대학교 의과대학

의학

근거분석 및 평가

없음

ooo

oo대학교 의과대학

의학

권고안 작성

없음

ooo

oo대학교 약학대학

약학

지침집필

없음

ooo

oo대학교 약학대학

한약학

자문 및 합의 참여

없음

ooo

...

...

없음

병용투여지침 개발협의체

ooo

...

...

없음

ooo

...

근거자료 및 해석 검토

없음

ooo

...

권고안 검토

없음

ooo

...

활용정도 검토

없음

ooo

...

없음

ooo

...

...

없음

ooo

...

...

없음

5-3

약물상호작용 연구근거표

(1) 약물상호작용 평가에 사용된 근거

• [No 00] 합성의약품 00과 한약제제 000 의 약동학적 약물상호작용 평가를 위한 전향적 임상연구

항  목

내  용

출처

DDI 유발 약물

ㅇㅇㅇ

DDI 영향 약물

ㅁㅁㅁ

항  목

내  용

연구디자인

[요약]

[연구디자인]

대상자 (N=#)

DDI 영향약물

투여경로

투여량

투여간격

DDI 유발약물

투여경로

투여량

투여간격

연구결과

- 약동학

(대조군) ㅁㅁㅁ

AUC

CLtotal

Cmax

T1/2

Tmax

(시험군) ㅁㅁㅁ와 ㅇㅇㅇ 병용

AUC

CLtotal

Cmax

T1/2

Tmax

병용시 약동학 변화
(%증감)

AUC

CLtotal

Cmax

연구결과

- 약물이상반응

구  분

발생 (N.(%))

이상반응

• [No.00] 합성의약품00과 한약제제0000의 CYP450 효소 억제에 대한 in vitro 연구의 평가

항  목

내  용

연구대상약물

연구 목적

연구 구분

연구방법

System

Enzyme

한약명

Herb 추출법

질량 분석

CYP450s 분석

UGTs 분

배양시간

Cofactor

연구결과

작성시 고려사항

병용지침 개발의 핵심근거의 상세 연구 설계 및 결과를 기술한다.

필요에 의해 항목을 변경, 추가, 수정하여 기술할 수 있다.

작성 예시

• [No.01] 세레콕시브와 오적산의 약동학적 약물상호작용 평가를 위한 전향적 임상연구

항  목

내  용

출처

Park SI, Park JY, Park MJ, Yim SV, Kim BH. Effects of Ojeok-san on the Pharmacokinetics of Celecoxib at Steady-state in Healthy Volunteers. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018;123(1):51-57. doi: 10.1111/bcpt.12971.

DDI 유발 약물

오적산

DDI 영향 약물

세레콕시브

항  목

내  용

연구디자인 [1]

[요약] AUC 변화가 25% 미만으로 DDI 정도 약함

open-label, one-sequence, two-period, two treatment, cross-over study

대상자 (N=#)

22명 등록, 20명 완료

DDI 영향약물

투여경로

경구

투여량

200mg(4days)

투여간격

1회/d

단독투여(1-4d)

오적산과 병용투여 (15-18d)

DDI 유발약물

투여경로

경구

투여량

14.47g(8days)

투여간격

3회/d

단독투여(11-14d)

세레콕시브와 병용투여(15-18d)

18일 째 세레콕시브 1회 투여

연구결과

- 약동학

(대조군) 세레콕시브

AUC

5346.4 ± 2177.2 µg/L*h [0-tau]

CLtotal

42.6 ± 14.6 L/h

Cmax

791.1 ± 405.4 µg/L

T1/2

7.1 ± 2.4 h

Tmax

2.3 [1.0–6.0] h

(시험군) 세레콕시브와 오적산 병용

AUC

4661.2 ± 1671.6 µg/L*h [0-tau]

CLtotal

47.6 ± 14.5 L/h

Cmax

569.7 ± 331.9 µg/L

T1/2

11.3 ± 4.6 h

병용시 약동학 변화
(%증감)

Tmax

2.7 [1.0–8.0] h

AUC

12.8% 감소

CLtotal

11.7% 증가

Cmax

28.0% 감소

연구결과

- 약물이상반응

구  분

발생 (N.(%))

이상반응

세레콕시브 단독투여시기

1 (4.8)

gastroenteritis

세레콕시브와 오적산 병용투여시기

8 (38.1)

입마름, 혈중 creatinine phosphokisase 상승, 열감

→ 후유증 없이 모두 회복

항  목

내  용

연구디자인 [2]

[요약] AUC 변화가 25% 미만으로 DDI 정도 약함

open-label, one-sequence, two-period, two treatment, cross-over study

대상자 (N=#)

18명 (20명 중 CYP2C9 Normal Metabolizer)

DDI 영향약물

투여경로

경구

투여량

200mg(4days)

투여간격

1회/d

단독투여(1-4d)

오적산과 병용투여 (15-18d)

DDI 유발약물

투여경로

단독투여(1-4d)

투여량

14.47g(8days)

투여간격

3회/d

단독투여(11-14d)

세레콕시브와 병용투여(15-18d)

18일 째 세레콕시브 1회 투여

연구결과

- 약동학

(대조군) 세레콕시브

AUC

4847.9 ± 1587.6 µg/L*h [0-tau]

CLtotal

45.1 ± 13.2 L/h

Cmax

737.0 ± 384.1 µg/L

T1/2

7.1 ± 2.4 h

Tmax

2.3 [1.0–6.0] h

(시험군) 세레콕시브와 오적산 병용

AUC

4388.0 ± 1447.5 µg/L*h [0-tau]

CLtotal

49.6 ± 13.7 L/h

Cmax

568.2 ± 341.2 µg/L

T1/2

11.3 ± 4.6 h

Tmax

2.5 [1.0–6.0] h

병용시 약동학 변화
(%증감)

AUC

9.5% 감소

CLtotal

10.0% 증가

Cmax

22.9% 감소

항  목

내  용

연구디자인 [3]

[요약] AUC 변화가 25-50% 으로 DDI 정도 약함

open-label, one-sequence, two-period, two treatment, cross-over study

대상자 (N=#)

2명 (20명 중 CYP2C9 Intermediate Metabolizer)

DDI 영향약물

투여경로

경구

투여량

200mg(4days)

투여간격

1회/d

단독투여(1-4d)

오적산과 병용투여 (15-18d)

DDI 유발약물

투여경로

단독투여(1-4d)

투여량

14.47g(8days)

투여간격

3회/d

단독투여(11-14d)

세레콕시브와 병용투여(15-18d)

18일 째 세레콕시브 1회 투여

연구결과

- 약동학

(대조군) 세레콕시브

AUC

9832.6 ± 1578.1 µg/L*h [0-tau]

CLtotal

20.6 ± 3.3 L/h

Cmax

1278.2 ± 295.4 µg/L

T1/2

7.5 ± 2.5 h

Tmax

3.2 [2.3–4.0] h

(시험군) 세레콕시브와 오적산 병용

AUC

7119.9 ± 2008.8 µg/L*h [0-tau]

CLtotal

29.3 ± 8.3 L/h

Cmax

583.6 ± 338.1 µg/L

T1/2

11.5 ± 6.9 h

Tmax

5.8 [3.5–8.0] h

병용시 약동학 변화
(%증감)

AUC

27.6% 감소

CLtotal

42.2% 증가

Cmax

54.3% 감소

• [No.02] 세레콕시브와 오적산의 약력학적 약물상호작용 평가를 위한 전향적 임상연구

항  목

내  용

출처

이병철, 임성빈. 건강인 및 골관절염 환자에서 다빈용 골관절염 치료제의 한약-양약 약물상호작용 연구. 경희대학교. 보건복지부 한국보건산업진흥원. 2018.

DDI 유발 약물

오적산

DDI 영향 약물

세레콕시브

항  목

내  용

연구디자인 [1]

[요약] 골관절염 환자에서 세레콕시브와 오적산 병용시 유의한 약력학적 지표 변화 없음

단일기관, 무작위 배정, 위약대조, 이중맹검 평행 임상시험

대상자 (N=#)

48명

DDI 영향약물

투여경로

경구

투여량

200mg(4days)

투여간격

1회/d, 6주

DDI 유발약물

투여경로

단독투여(1-4d)

투여량

14.47g(8days)

투여간격

3회/d

세레콕시브와 병용투여(6주)

연구결과

- 약동학

(대조군) 세레콕시브+위약 (N=정보없음)

WOMAC

Pain score

6.25±1.78

WOMAC

Stiffness

2.37±1.92

WOMAC

Total score

29.37±19.45

Pain VAS

3.55±2.00

Pg-E2

559.03±36.49(pg/mL)

(실험군)

세레콕시브와 오적산 병용 (N=정보없음)

WOMAC

Pain score

6.28±1.86

WOMAC

Stiffness

2.57±1.90

WOMAC

Total score

32.57±18.89

Pain VAS

4.42±2.88

Pg-E2

648.50±27.21(pg/mL)

병용시 약력학 지표 변화 (%증감)

WOMAC

Pain score

유의한 변화 없음

WOMAC

Stiffness

유의한 변화 없음

WOMAC

Total score

유의한 변화 없음

Pain VAS

유의한 변화 없음

Pg-E2

유의한 변화 없음

연구결과

- 약물이상반응

구  분

발생 (N.(%))

이상반응

세레콕시브 +위약

(정보없음)

혈당상승

세레콕시브와 오적산 병용투여

(정보없음)

혈당상승

1

소화불량

1

설사

(정보없음)

맥박수 증가

(정보없음)

수축기 혈압 상승

→ 후유증 없이 모두 회복하였으며, 실험군 및 대조군 간에 이상반응의 유의한 차이는 없었음

• [No.03] 오적산 안전성 평가를 위한 전향적 임상연구에서 병용 현황 관찰

항  목

내  용

출처

윤은혜, 장민기, 황지후, 이승훈, 정원제, 이제동, 이승덕, 김경호, 김갑성, 김은정. 요통 환자 대상 오적산 엑스산 투여 임상시험 이상반응 연구. Journal of Acupuncture Research, 2010:27(4);195-202.

DDI 유발 약물

오적산

DDI 영향 약물

세레콕시브

항  목

내  용

연구디자인

[요약] 병용에 의한 이상반응이 유의하게 증가하지 않음

다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조군 임상시험

대상자 (N=#)

180

DDI 영향약물

투여경로

경구

투여량

(정보없음)

투여간격

(정보없음)

DDI 유발약물

투여경로

경구

투여량

3회/d

투여간격

(정보없음)

연구결과

- 약물이상반응

구  분

발생 (N.(%))

이상반응

위약 투여군

총 67명 중

15명, 8.3%

설사, 복부팽만, 소화불량, 복통, 속쓰림

오적산 단독투여군

총 67명 중

25명, 13.9%

복부팽만, 설사, 소화불량, 복통, 속쓰림

두통, 가슴통증, 가슴답답감

세레콕시브와 오적산 병용투여군

총 53명 중

15명, 8.3%

(정보 없음)

• [No.04] 세레콕시브와 오적산의 CYP450 효소 억제에 대한 in vitro 연구의 평가

항  목

내  용

출처

Jin SE, Seo CS, Shin HK, Ha H. Traditional Herbal Formulas to as Treatments for Musculoskeletal Disorders: Their Inhibitory Effects on the Activities of Human Microsomal Cytochrome P450s and UDP-glucuronosyltransferases. Pharmacogn Mag. 2016;12(48):241-252. doi: 10.4103/0973-1296.192205.

DDI 유발 약물

오적산

DDI 영향 약물

세레콕시브

항  목

내  용

연구대상약물

오적산

연구 목적

in vitro에서 오적산의 대사효소에 의한 metabolism 과 inhibition 평가

연구 구분

연구방법

System

human liver microsome

Enzyme

CYP450s, UGTs

한약명

오적산

Herb 추출법

100℃ 증류수로 120분간 추출

진공하에 40도 증발건조

동결건조 후 보관

질량 분석

HPLC

CYP450s 분석

Vivid® CYP450 Screening Kits

UGTs 분석

UGT-Glo™ Screening Systems (UGT1A1 and UGT2B7)

recombinant human enzyme (UGT1A4)

배양시간

CYP450s : 20분

UGT1A1 : 90분

UGT1A4 : 180분

UGT2B7 : 60분

Cofactor

NADPH

연구결과

CYP1A2

IC50 = 191.30μg/mL

CYP2B6

IC50 ≥ 1000μg/mL

CYP2C9

IC50 = 868.74μg/mL

CYP2C19

IC50 = 252.25μg/mL

CYP2D6

IC50 = 88.92μg/mL

CYP2E1

IC50 = 357.30μg/mL

CYP3A4

IC50 = 583.60μg/mL

UGT1A1

IC50 ≥ 1000μg/mL

UGT1A4

IC50 ≥ 1000μg/mL

UGT2B7

IC50 ≥ 1000μg/mL

5-4

연구대상의약품 개요

구  분

내  용

약물상호작용 유발약물

약물상호작용 영향약물

• 합성의약품 00의 허가사항

구  분

내  용

식약처 분류

ATC 코드

제형

투여경로

효능·효과

용법·용량

주요 이상반응

주요 약물상호작용

의약품안전성정보 (DUR)

• 한약제제 000의 허가사항

구  분

허가사항

식약처 분류

ATC 코드

구성 한약재와 건조물 용량

추출방법과 수득룰

제형

투여경로

효능·효과

용법·용량

주요 이상반응

주요 약물상호작용

작성시 고려사항

병용지침의 대상 약물의 식품의약품안전처 허가사항 중 약물상호작용 관련 내용을 요약하여 기술한다.

병용 주의 및 금기에 관한 사항이 허가사항에 포함되어 있는 경우 반드시 기술한다.

식품의약품안전처의 [의약품 안전나라] 혹은 [약학정보원] 등의 공개된 데이터베이스 정보를 사용한다.

작성 예시

구  분

내  용

약물상호작용 유발약물

오적산

약물상호작용 영향약물

세레콕시브

• 세레콕시브 허가사항

구  분

허가사항

식약처 분류

해열, 진통, 소염제 (114)

ATC 코드

M01AH01 : Celecoxib

제형

경질캡슐

투여경로

경구(내용고형)

효능·효과

1. 골관절염(퇴행관절염)의 증상이나 징후의 완화

2. 류마티스관절염의 증상이나 징후의 완화

3. 강직척추염의 증상 및 징후의 완화

4. 성인의 급성 통증 완화(수술후, 발치후 진통)

5. 원발월경통

용법·용량

이 약의 최소 권장량은 환자에 따라 조절되어야 하며, 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

• 성인

1. 골관절염(퇴행관절염)　: 세레콕시브로서 200 mg을 1일 1회, 또는 1회 100 mg씩 1일 2회로 나누어 복용한다.

2. 류마티스관절염 : 세레콕시브로서 1회 100 mg 또는 200 mg을 1일 2회 복용한다.

3. 강직척추염(AS) : 세레콕시브로서 200 mg을 1일 1회, 또는 1회 100 mg씩 1일 2회로 나누어 투여한다. 6주 후에 효과가 관찰되지 않으면, 1일 400 mg 까지 투여할 수도 있다. 1일 400 mg 투여한지 6주 후에 효과가 관찰되지 않으면, 다른 치료 방법을 고려해야 한다.

4. 급성 통증 및 원발월경통　:　초기 권장 투여량은 세레콕시브로서 400 mg이며 필요시 투여 첫날에 200 mg을 추가로 투여한다. 투여 둘째 날부터는 필요시 권장량으로서 1회 200 mg씩 1일 2회 투여한다.

• 간장애 환자 : 중등도의 간장애(Child-Pugh Class II) 환자에 대해서는 용량을 1일 권장량의 약 50%로 감소시켜야한다.

주요 이상반응

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용할 경우 위장출혈 유발 정도

2) 심혈관계 혈전 : 이 약은 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 모든 비스테로이드성 소염진통제 약물에 의해 유사한 위험이 발생될 수 있다. 투여 용량, 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제 약물에 의한 중대한 심혈관계 혈전 사건에 있어서 기저상태로부터의 상대적 증가는 심혈관계 질환 또는 심혈관계 위험인자 유무와 상관없이 유사하였으나, 절대적 발생율은 기저의 심혈관 혈전 사건증가율로 인하여 더 높게 관찰되었다. 이 약으로 치료받는 환자에서 심혈관계 이상반응에 대한 잠재적 위험을 최소화하기 위해 최저 유효용량으로 가능한 최단기간 동안 사용해야 한다. 의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및 증상 (가슴통증, 숨참, 쇠약, 불명료한 발음)이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 상부 및 하부 위장관계천공, 궤양, 출혈

주요 약물상호작용

1) 이 약은 주로 간에서 CYP2C9에 의해 대사되므로, CYP2C9를 억제하는 약물과 병용 투여할 경우에는 주의하여야 한다. 다른 CYP2C9 기질에 대한 이전 병력이나 경험에 근거하여 CYP2C9의 느린 대사군(poor metabolizer)으로 의심되는 환자에서는 청소율 감소로 인해 혈장농도가 비정상적으로 상승할 수 있으므로, 이 약을 투여시 주의해야 한다. 최저 권장용량의 절반용량으로 투여를 시작하는 것을 고려한다. 이 약과 CYP2C9 억제제를 병용투여시 이 약의 혈장농도가 상승할 수 있다. 따라서, 이 약을 CYP2C9 억제제와 병용투여시 이 약 투여용량 감소가 필요할 수 있다. 이 약을 리팜피신, 카르바마제핀 및 바르비투르와 같은 CYP2C9 유도제와 병용투여시 이 약의 혈장농도가 감소할 수 있다. 따라서, 이 약을 CYP2C9 유도제와 병용투여시 이 약의 용량증가가 필요할 수 있다.

2) 플루코나졸과 케토코나졸: 플루코나졸 200 mg을 1일 1회 병용투여시 플루코나졸에 의해 이 약의 CYP2C9을 통한 대사가 억제되어 이 약의 혈중 농도가 2배 증가되었으므로 이 약의 병용을 시작하는 경우 권장용량의 절반으로 투여한다. CYP3A4 억제제인 케토코나졸은 이 약의 대사에 임상적으로 의미있는 저해를 보이지 않았다.

3) CYP2D6: 약동학 임상연구 및 In vitro 연구에 의하면, 이 약은 CYP2D6의 기질은 아니지만 억제제로 밝혀졌으므로, CYP2D6에 의해 대사되는 약물과 in vivo에서 상호작용을 일으킬 수도 있다. 이 약과 병용투여시 CYP2D6의 기질인 항우울제(삼환계 및 SSRIs), 신경이완제, 항부정맥약물, 덱스트로메트로판 등의 혈중농도가 증가할 수 있다. 이 약의 병용투여를 시작하는 경우에는 이러한 약물의 용량 감소가, 이 약의 병용투여를 중단하는 경우에는 이러한 약물의 용량 증가가 필요할 수 있다.

4) In vitro 연구에서 이 약이 CYP2C19에 의해 매개되는 대사를 일부 저해하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과의 임상적 유의성은 알려지지 않았으나, CYP2C19에 의해 대사되는 약물에는 디아제팜, 시탈로프람 및 이미프라민 등이 있다.

2) 이뇨제나 ACE 저해제 투여 중인 경우 주의

3) 혈액응고장애가 있거나 항응고제를 투여받고 있는 환자 주의

의약품안전성정보

(DUR)

병용금기 【Ketorolac】

임부금기 Celecoxib : 2등급 , 명확한 임상적 근거 또는 사유가 있는 경우 부득이하게 사용

노인주의 Celecoxib : 고령자는 신기능, 간기능 및 특히 심기능이 저하되어 있을 정도가 높으므로 고령자에게 이 약을 투여하는 경우 적절한 관찰이 요구됨. 시판후 조사에 의하면, 와파린과 이 약을 병용 투여한 환자에서 치명적일 수도 있는 프로트롬빈 시간의 연장과 관련된 중대한 출혈이 보고된 바 있으며, 특히 고령자에서 더 많이 보고됨.

• 오적산 허가사항

구  분

허가사항

식약처 분류

기타의 신경계 및 감각기관용의약품 (190)

ATC 코드

M09AX : Other drugs for disorders of the musculo-skeletal system

구성 한약재와

건조물 용량

창출 2.50g

마황 1.25g

진피 1.25g

후박 1.0g

길경 1.0g

지각 1.0g

당귀 1.0g

건강 1.0g

작약 1.0g

복령 1.0g

백지 0.88g

반하 0.88g

육계 0.88g

감초 0.75g

생강 0.5g

추출방법과 수득률

· 정제수 추출

감초연조엑스(2.8~3.4→1)

건강연조엑스(1.7~2.0→1)

길경연조엑스(1.8~2.2→1)

당귀연조엑스(2.5~3.1→1)

마황연조엑스(3.4~4.2→1)

반하연조엑스(2.0~2.4→1)

백지연조엑스(2.7~3.3→1)

복령연조엑스(30.0~36.7→1)

생강연조엑스(7.5~9.2→1)

육계연조엑스(8.8~10.8→1)

작약연조엑스(2.4~3.0→1)

지각연조엑스(1.5~1.8→1)

진피연조엑스(1.7~2.1→1)

창출연조엑스(2.3~2.8→1)

천궁연조엑스(2.6~3.1→1)

후박연조엑스(6.9~8.5→1)

제형

연조엑스

투여경로

경구

효능·효과

한방건강보험용

요통, 요각통, 좌골신경통, 관절통, 낙침, 두통, 신경통, 월경통, 엉덩관절증, 요부염좌, 두경부 염좌, 윤활막염, 건초염, 관절염, 냉증, 갱년기장애, 감기 등

용법·용량

보통 성인 1회 1포(1회 용량)를 1일 3회 식전 또는 식간에 복용한다.

주요 이상반응

1) 부종

2) 식욕부진, 구역, 구토

3) 땀이 많이 난다.

4) 발진, 발적, 가려움

5) 고혈압, 심장애, 신장애, 배뇨장애, 갑상선기능항진증, 당뇨병 환자 주의

주요 약물상호작용

정보 없음

5-5

한약제제 관련 기타 정보

(1) 한약재 구성

구  분

내  용

출전

일반명

제품명

제조사

제조법

용법, 용량

추  출

추출물 (g)/회

원생약

원료생약용량(g)/회

작성시 고려사항

병용지침 대상이 되는 한약제제의 허가 사항 외의 정보를 기술한다.

필요에 따라 항목을 변경, 추가, 수정할 수 있다.

(2) 성분 profiling

성  분

추출물 중 함량 (mg/g)

원료 생약

작성시 고려사항

기존 수행된 연구를 바탕으로 한약제제 구성 성분을 기술한다.

1회 한약제제 복용량에 해당 성분이 얼마나 함유되어있는지 기술가능하다면 추가한다.

필요에 의해 항목을 변경, 추가, 수정할 수 있다,

(3) 한약제제 000의 효능/기전 연구

원료회사

추출법

디자인

실험 용량

효능

기전

참고문헌

작성시 고려사항

기존 수행된 연구를 바탕으로 합성의약품과 효능/기전이 중복될 수 있는 점을 위주로 기술한다.

필요에 의해 항목을 변경, 추가, 수정할 수 있다,

(4) 한약제제 000의 안전성 임상연구

원료회사

추출법

디자인

투여량

이상반응 발생

이상반응 종류

value

참고문헌

작성시 고려사항

기존 수행된 연구를 바탕으로 안전성 연구 및 이상반응 위주로 기술한다.

필요에 의해 항목을 변경, 추가, 수정할 수 있다.

작성 예시

(1) 한약재 구성

구  분

내  용

출전

방약합편

일반명

오적산, Ojeok‑san, Wuji‑san(중국), Goshaku‑san(일본)

제품명

한풍오적산연조엑스, 오적산(단미엑스산혼합제)

제조사

한풍제약, 대한민국

제조법

증류수 추출

용법, 용량

연조엑스(14 g/회) 또는 단미엑스산혼합제 (4.35 g/회), 경구용

추  출

추출물 (g)/회

원생약

원료생약용량(g)/회

창출엑스산

0.95

창출

2.5

마황엑스산

0.2

마황

1.25

진피엑스산

0.4

진피

1.25

후박엑스산

0.08

후박

1

길경엑스산

0.43

길경

1

지각엑스산

0.31

지각

1

당귀엑스산

0.37

당귀

1

건강엑스산

0.22

건강

1

작약엑스산

0.27

작약

1

복령엑스산

0.02

복령

1

천궁엑스산

0.3

천궁

0.88

백지엑스산

0.31

백지

0.88

반하엑스산

0.22

반하

0.88

육계엑스산

0.04

육계

0.88

감초엑스산

0.2

감초

0.75

생강엑스산

0.03

생강

0.5

(2) 성분 profiling

성  분

추출물 중 함량 (mg/g)

원료 생약

Liquiritin

1.53±0.040

감초

Glycyrrhizin

1.85±0.000

감초

Naringin

6.29±0.050

진피

Hesperidin

4.52±0.100

진피

Neohesperidin

4.10±0.060

진피

Ferulic acid

0.40±0.000

당귀

Albiflorin

0.30±0.000

작약

Paeoniflorin

2.14±0.010

작약

Nodakenin

1.00±0.000

당귀

Cinnamaldehyde

0.25±0.000

육계

6‑Gingerol

0.15±0.000

건강, 생강

(3) 오적산의 효능/기전 연구

원료회사

추출법

디자인

실험 용량

효능

기전

참고문헌

Omniherbs,  HMAX

100℃, 120분 열탕 추출, 동결 건조

In vivo,

mouse

(OVA-challenged)

100 mg/kg

(P.O)

기관지폐포의 염증 관련 세포 및 염증 관련된 인자들의 감소를 일으킴

1) IL-4, IL-13,  eotaxin 감소시킴

2)  Total IgE 및 OVA-specific IgE 감소 시킴

3) TGF-β1 및 VEGF, Smad3 감소시킴

Shin et al., 2013

정보 없음

3시간, 열탕 추출, 동결 건조

(수득률 27.2%)

In vivo,

rat

1) 300 mg/kg

2) 600 mg/kg

(P.O.)

writhing syndrome 을 1) 37.4%, 2) 56.5% 감소시켜 유의한 항염 작용을 보임

문영희 외, 1994

광명당 제약

2시간, 전탕 추출, 동결 건조 (수득률 20.1%)

In vitro,

RAW 264.7 cell line

125-1000 mg/ml

항염증 효능을 보임

TNF-α 유의적 감소, IL-6 억제, NO 생성 감소, PEG2 생성 감소

유새롬 외, 2012

(4) 오적산 안전성 임상연구

원료회사

추출법

디자인

투여량

이상반응 발생

이상반응 종류

value

참고문헌

정보없음

오적산

(혼합단미엑스산/복합전탕엑스산)

전탕추출

8주간 무작위배정, 이중맹검, 위약대조군 임상시험

대상자 180명

다기관

상용량

오적산 투여 120명 중 37명

설사

20%

윤은혜 외, 2010

복부팽만

26.7%

소화불량

15%

복통

15%

속쓰림

11.7%

두통

8.3%

가슴통증

1.7%

가슴답답감

1.7%

간기능이상

없음

한풍제약

오적산 (혼합 단미엑스산제/혼합단미연조엑스제)

단일기관, 무작위 배정, 공개, 단회 투여, 2원교차 임상시험

대상자 총 27명

단미엑스산제: 4.35 g / 단미연조엑스: 19.83 g

대상자의 혈압, 체온, 간기능, 신장기능, Troponin에서 이상 변화는 나타나지 않음

간기능이상

임상적으로 유의한 변화 없음

신희라 외, 2019

신장기능이상

심근효소

수치 이상